Il trattamento con Exjade deve essere iniziato e mantenuto da medici esperti nel trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a frequenti trasfusioni di sangue. Possono essere sottoposti al trattamento con Exjade solo pazienti che non presentano disfunzioni renali. Il trattamento inizia dopo la trasfusione al paziente di circa 100 ml di globuli rossi concentrati per ogni chilogrammo di peso corporeo o quando sono presenti segni di sovraccarico di ferro (ossia quando i livelli di ferritina sierica, la proteina che accumula il ferro, superano 1 mg per litro). Il trattamento normalmente inizia con una dose di 20 mg per chilogrammo di peso corporeo. A seconda delle trasfusioni a cui è sottoposto il paziente, si possono usare anche dosi iniziali di 10 mg o 30 mg/kg. Queste dosi vengono successivamente aggiustate, se necessario, ogni tre-sei mesi, in base alla risposta del paziente. Exjade deve essere assunto tutti i giorni, preferibilmente alla stessa ora, a stomaco vuoto (almeno 30 minuti prima del pasto). Il numero di compresse di ogni concentrazione che costituisce la dose è calcolato in base al peso corporeo del paziente. Le compresse vengono disciolte mescolandole in un bicchiere d’acqua o di succo di frutta fino ad ottenere una sospensione che il paziente può bere.
Come agisce Exjade?
Quando i pazienti ricevono ripetute trasfusioni per curare l’anemia, i globuli rossi trasfusi apportano ferro nell’organismo. L’organismo, tuttavia, non possiede una via naturale per rimuovere l’eccesso di ferro, che pertanto tende ad accumularsi e, nel corso del tempo, può danneggiare organi importanti come il cuore o il fegato. Il principio attivo di Exjade, deferasirox, è un “chelante del ferro”. Si lega cioè al ferro presente nell’organismo per formare un composto, chiamato “chelato”, che può essere escreto dall’organismo, principalmente attraverso le feci. Ciò aiuta a correggere il sovraccarico di ferro e a prevenire il danno dovuto al ferro in eccesso.
Quali studi sono stati svolti su Exjade?
Gli effetti di Exjade sono stati testati in modelli sperimentali prima di essere studiati sugli esseri umani. Lo studio principale sull’efficacia ha messo a confronto Exjade con deferoxamina in 591 pazienti con beta talassemia major (di cui circa la metà di età inferiore ai 16 anni e 56 di età inferiore ai sei). Nello studio sia il dottore che il paziente erano a conoscenza del medicinale utilizzato. Questo perché, mentre Exjade viene somministrato oralmente, la deferoxamina si assume per infusione sottocutanea (un’iniezione fatta molto lentamente sotto la pelle) per tutta la notte. L’efficacia è stata misurata guardando i livelli di ferro contenuti nel fegato prima e dopo un anno di trattamento con i medicinali. Uno studio supplementare ha osservato l’efficacia di Exjade in 184 pazienti che non potevano essere trattati con deferoxamina, compresi i pazienti affetti da beta talassemia major e da altri tipi di anemia.
Quali benefici ha mostrato Exjade nel corso degli studi?
Alla fine dello studio principale il 53% dei pazienti che avevano ricevuto Exjade ha mostrato una risposta sufficiente al trattamento, rispetto al 66% dei pazienti trattati con deferoxamina. Ciò significa che Exjade può non essere stato altrettanto efficace del medicinale di confronto. Ciò nonostante, se si considerano i 381 pazienti che all’inizio dello studio presentavano livelli particolarmente elevati di ferro nel fegato e che hanno ricevuto una quantità di Exjade o deferoxamina paragonabile, entrambi i medicinali sono risultati efficaci. In questo studio i pazienti di età inferiore ai sei anni erano troppo pochi per dimostrare la sicurezza e l’efficacia di Exjade in questa fascia di età. Nello studio supplementare, oltre la metà dei pazienti che non potevano essere trattati con deferoxamina avevano risposto al trattamento con Exjade dopo un anno, compresi i pazienti di età compresa tra i due e i cinque anni.
Quali sono i rischi associati a Exjade?
L’effetto collaterale più comune di Exjade (osservati in più di un paziente su 10) è un incremento della creatinina nel sangue (un marker di problemi renali). Per la lista completa degli effetti indesiderati rilevati con Exjade, si rimanda al foglio illustrativo. Exjade è controindicato nelle persone ipersensibili (allergiche) a deferasirox o a qualsiasi altra eccipiente e nelle persone con una clearance della creatinina (una misura della capacità del rene di espellere la creatinina presente nel sangue) inferiore a 60 ml per minuto. Non deve essere utilizzato in combinazione con altri chelanti del ferro. è molto importante che le funzioni renale ed epatica dei pazienti siano controllate con analisi ematiche prima dell’inizio della cura con Exjade e con regolarità, durante il trattamento con il medicinale. La dose deve essre risotta o il trattamento interrotto qualora il paziente sviluppi patologie renali o epatiche. Exjade è controindicato nelle persone affette da gravi patologie epatiche, poiché non è stato testato su tali pazienti.
Perché è stato approvato Exjade?
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha concluso che i benefici di Exjade sono superiori ai rischi nel trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto alle frequenti trasfusioni di sangue nei pazienti affetti da beta talassemia major. Nei pazienti che ricevono trasfusioni meno frequenti Exjade è un’alternativa alla deferoxamina, quando quest’ultima non può essere utilizzata o è inadeguata. Il comitato ha quindi raccomandato il rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio per questo medicinale. Quali sono le misure prese per garantire l’uso sicuro di Exjade? La società responsabile della fornitura di Exjade è tenuta a preparare un fascicolo destinato ai medici, da distribuire al momento della commercializzazione, per garantire che, al momento della prescrizione del medicinale, essi siano a conoscenza della necessità di monitorare la salute del paziente, in particolar modo la funzione renale. L’azienda preparerà, altresì, un fascicolo simile per i pazienti. Altre informazioni su Exjade Il 28 agosto 2006 la Commissione europea ha rilasciato alla Novartis Europharm Limited un’autorizzazione all’immissione in commercio per Exjade, valida in tutta l’Unione europea. Ultimo aggiornamento di questa sintesi: 08-2008.
Fonte: Fondazione Giambrone
Alberti D, Sechaud R., Sizer K., Opitz H. e Nick H.P. Novartis Farma SpA, Origgio, Italia; Novartis Pharma AG, Basel, Svizzera; Novartis Pharma, East Ilanover (NJ), USA
Il Desferal é un farmaco ampiamente utilizzato ed efficace per il trattamento del sovraccarico di ferro. Originariamente il Desferal veniva somministrato per via intramuscolare, successivamente per via sottocutanea (s.c.) e endovenosa, modalità che garantiscono una mgliore efficienza della chelazione del ferro.
L’attuale trattamento standard del sovraccarico cronico di ferro nella talassemia é rappresentato dalla chelazione con Desferal.
Esso viene generalmente somministrato con infusioni sottocutanee lente preferibilmente per un tempo di 8-12 ore, 5-7 volte la settimana.
Tuttavia, un significativo numero di pazienti non riesce a mantenera un’elevata compliance con questa terapia.
Per ovviare alla necessità di utilizzare un’infusione per via sottocutanea allo scopo di ottenere un’adeguata chelazioneNovartis sta sviluppando come possibile alternativa un nuovo chelante orale (ICL670).
I dati preclinici riassunti in due precedenti abstracts hanno avvallato l’inizio dello sviluppo clinico.
Ad oggi é stato completato uno studio di sicurezza a su una singola dose e di farmacocinetica in cui 6 dosi crescenti di ICL670 sono state somministrate in modo sequenziale a pazienti con thalassemia major trasfusioni-dipendenti.
Questo studio (Protocollo CICL670 0101) é stato condotto secondo un disegno a gruppi paralleli, randomizzato, in doppio cieco, sequenziale a due periodi, controllato con placebo. I pazienti sono stati inseriti in uno dei tre gruppi in studio, ciascun gruppo costituito da 8 pazienti.
A ciascun gruppo sono state date due singole somministrazioni ad un intervallo di almeno 7 settimane, dapprima una dose più bassa di ICL670 (o di placebo) e dopo una dose più alta (o di placebo). Durante ciascun periodo di trattamento, 6 degli 8 pazienti per gruppo ricevevano ICL670 e 2 pazienti il placebo in modo tale che nessuno dei pazienti ricevesse il placebo più di una volta. Nel periodo 1 dello studio, sono state somministrate le dosi di 2.5mg/kg al gruppo 1, 5mg/kg al gruppo 2 e 10 mg/kg al gruppo 3. Nel periodo 2 dello studio, sono state somministre le dosi 20 mg/Kg al gruppo 1, 40 mg/Kg al gruppo 2 e 80 mg/kg al gruppo 3.
La valutazione della sicurezza é avvenuta attraverso il monitoraggio e la raccolta di tutti gli eventi avversi, il regolare monitoraggio ematologico, della chimica del sangue (compresi zinco, rame e vitamina C), analisi delle urine, speciali test di laboratorio [ferritina sierica, ferro sierico totale, transferrina, saturazione della transferrina, escrezione urinaria del ferro e speciali test per la funzionalità renale (elettroforesi delle proteine urinarie – valutata solo se le concentarzioni urinarie di proteine erano superiori a 40 mg/L); _-glutatione-S-transferasi (ligandina), NAG (N-acetil-_-D-glucosaminidasi), _2-microglobuline, proteina di legame con retinolo, creatinina urinaria], elettrocardiogramma, regolare misurazione dei segni vitali, audiometria e esame fisico.
I parametri farmacocinetici come la Cmax, il Tmax, l’AUC e il t1/2 sono stati determinati con un’analisi non compartimentale, i campioni di sangue sono stati raccolti secondo la seguente tempistica: prima della dose, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 32, 48, 72 e 96 ore dopo la dose. Un é stato usato un metodo validato HOLC per analizzare la concentrazione dell’ICL670 nel plasma.
Sono state determinate la quantità di ICL670 escreta attraverso i reni e la clearance. La raccolta delle urine é stata effettuata 0-4 ore, 8-12 ore, 12-24 ore, 24-48 ore. 48-72 ore, 72-96 ore dopo la somministrazione. E’ stato utilizzato un metodo validato HPLC per analizzare la quantità totale di ICL670 nelle urine.
Non ci sono stati eventi avversi gravi. In generale gli eventi avversi sono stati poco frequenti e e di media gravità e solo in un caso (mal di testa alla dose di 2.5 mg/Kg) di moderata intensità. Il mal di testa é stato segnalato in un paziente dopo placebo, in 4 pazienti con una dose di 2.5 mg/Kg e in 1 paziente con una dose di 20 mg/Kg. Un paziente ha avuto influenza 17 giorni dopo una dose di 2.5 mg/Kg e ha manifestato dolore alle giunture dopo 42 giorni, entrambi gli eventi ritenuti dallo sperimentatore come non correlati al farmaco in esame.
Un paziente ha vomitato 6,5 ore dopo la somministrazione di una dose di 2,5 mg/kg, evento non ritenuto correlato al farmaco. Alla dose più elevata (80 mg/Kg) 3 pazienti (tutti dello stesso centro) hanno segnalato nausea moderata meno di un’ora dopo l’assunzione della dose, seguita da lieve diarrea.
E’ stato ipotizzato che questi sintomi gastrointestinali siano correlati o al farmaco stesso o alla via di somministrazione della sospensione. Vertigini sono state segnalate in un paziente 4 ore dopo una dose di 80 mg/Kg, ma non si ritiene che siano legate al farmaco in studio.
Non é stato osservato alcun cambiamento consistente o associato alla dose sui parametri clinici di laboratorio, compresi i parametri renali. I segni vitali (pressione sistolica e diastolica, ritmo cardiaco, temperatura corporea, peso corporeo).
Elettrocardiogramma e i test audiometrici non hanno rilevato alcun cambiamento clinicamente significativo o associato alla dose. Il tempo mediano per il raggiungimento della massima concentrazione (Tmax) dell’ICL 670 nel plasma variava da 1 a 3 ore in corrispondenza dei livelli delle sei dosi senza mostrare alcuna associazione con la dose. Entrambi i parametri di esposizione Cmax e AUC sono aumentati approssimativamente in modo proporzionale con la dose di ICL670.
L’emivita media (t1/2) tendeva ad essere più lunga a dosi più elevate, tuttavia, senza una stretta relazione con la dose. L’emivita (t1/2) variava da 11 a 19 ore, con un andamento più lungo del t1/2 a dosi più elevate. La clearance media apparente durante le prime 24 ore post-dose osservate per le 6 dosi variava da 0.103 a 0.144 L/H/Kg.
In generale una singola dose orale di ICL 670 da 2.5 mg/Kg a 80 mg/Kg é stata ben tollerata. Le caratteristiche farmacocinetiche dell’ICL670 hanno confermato l’utilizzo di una sola somministrazione al giorno, che é ora usata in uno studio in corso di efficacia e sicurezza a dosi multiple in 21 pazienti allo scopo di determinare l’escrezione di ferro indotta da differenti dosi di ICL670 in condizioni stabili (Protocollo CICL670A 0104).
Inoltre, un altro studio in 75 pazienti sta valutando la sicurezza e l’efficacia a lungo termine (valutata per mezzo dello SQUID) di diverse dosi di ICL670A (Protocollo CICL670A 0105).
La continuazione di questo programma clinico dipende dalla dimostrazione di un accettabile profilo di sicurezza e dalla capacità di indurre un’adeguata escrezione del ferro, che avvallerà l’implementazione di un programma pivotal di registrazione.
